Pesquisa liderada por brasileiros e divulgada na revista Nature Communications propõe uma estratégia combinada de combate ao câncer de mama que tem como alvo duas proteínas essenciais para a progressão do tumor: a HuR e a enzima glutaminase.
As necessidades metabólicas das células tumorais estão associadas a um grande consumo de glutamina para a produção de energia, e o primeiro passo é a sua conversão em glutamato. Isso é feito pela ação da enzima glutaminase, que possui três isoformas (GAC, KGA e LGA) que se relacionam de forma diferente em relação à progressão tumoral. Por isso mesmo, apontam os pesquisadores, é um bom alvo para tratamentos.
Geração X e Millennials têm risco maior para 17 tipos de câncer, diz estudo Risco de câncer de pulmão pode diminuir após os 75 anos, sugerem estudos Endometriose aumenta risco de câncer de ovário em quatro vezes, diz estudo
“A glutaminase é importante pois transforma a glutamina em compostos que alimentam o ciclo de energia e de produção de insumos das células – essencial, portanto, para células cancerosas, que têm um metabolismo muito ativo para sustentar seu rápido crescimento”, explica o pesquisador Douglas Adamoski, primeiro autor do artigo e bolsista de doutorado da FAPESP.
Agir sobre a glutaminase, portanto, reduzindo sua ação, é importante foco de tratamentos. Porém, o grupo de pesquisadores combinou outra estratégia e melhorou ainda mais os resultados. O trabalho inova ao focar em como o metabolismo do RNA da glutaminase é regulado pela proteína HuR.
“Outro ponto importante do trabalho é que explora de maneira inédita o papel de HuR no controle mais amplo do metabolismo celular. No trabalho, mostramos como essa proteína regula o metabolismo das células tumorais, afetando genes metabólicos importantes. Isso inclui vias como glicólise, ciclo de Krebs e síntese de ácidos graxos, por exemplo”, destaca Sandra Martha Gomes Dias, pesquisadora do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM) apoiada pela FAPESP em estudos diversificados que destrincham o papel da glutaminase na atividade tumoral.
Níveis elevados de HuR estão correlacionados ao aumento da expressão de genes que apoiam a proliferação e a sobrevivência das células de câncer, sugerindo mau prognóstico do paciente. Assim, a regulação dessa proteína também pode ser um bom alvo terapêutico. “Inibidores de pequenas moléculas de HuR já foram identificados e novas formulações para sua entrega direcionada a células tumorais foram desenvolvidas com atividade anticâncer promissora”, ressalta Dias.
Isoformas
Os pesquisadores mostraram que a proteína HuR, que é frequentemente superexpressa em vários tipos de câncer, desempenha um papel vital na escolha da produção de diferentes formas da enzima glutaminase. “Quando a HuR está em níveis reduzidos, aumenta a produção da isoforma GAC – que transforma glutamina em glutamato mais rapidamente”, diz Adamoski.
Ao reduzir a expressão da HuR, o grupo conseguiu, então, diminuir a isoforma KGA e aumentar a GAC, tornando o metabolismo das células cancerosas ainda mais dependentes da glutamina. “Ao reduzir a HuR e, ao mesmo tempo, inibir quimicamente a glutaminase, conseguimos diminuir significativamente o crescimento e a invasão das células de câncer de mama”, diz Adamoski.
Estiveram envolvidos no estudo pesquisadores ligados ao CNPEM, à Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Washington University School of Medicine (Estados Unidos), University of Medicine Iuliu-Hatieganu (Romênia) e Universidade do Texas (Estados Unidos).
A linha de pesquisa contou também com outros apoios da FAPESP (20/16030-0, 14/18061-9, 20/09535-8 e 16/06625-0).
As descobertas sugerem que uma estratégia terapêutica combinando a inibição da glutaminase e da HuR pode ser uma abordagem promissora para o tratamento do câncer de mama. O trabalho vem na sequência de outro estudo relevante apoiado pela FAPESP, do qual também participaram Sandra e Adamoski, com artigo publicado na Nature Structural & Molecular Biology.
Esse trabalho prévio ajudou a elucidar as estratégias da glutaminase para ter maior atividade metabólica, que é pela formação de filamentos dentro da mitocôndria. Foi uma descoberta importante, então, porque a desregulação do metabolismo tumoral desempenha um papel crucial para a progressão do câncer e metástases, e é associada a um pior prognóstico em pacientes com câncer de mama.
